Oppdatering av preparatomtaler – Fenytoinrelatert Stevens-Johnson syndrom og assosiasjon med allelet HLA-B*1502 hos personer av thailandsk og han-kinesisk opprinnelse

Denne oppdateringen skal søkes for nasjonalt godkjente legemidler som inneholder fenytoin i orale administrasjonsformer.

Søknader om implementering av endringer etter felles anbefalinger skal klassifiseres som C.I.3 og oppdateringen av preparatomtalen skal søkes som type IB- eller type II-endring, i henhold til retningslinjer for klassifisering av C.I.3 endringer.

Endringen skal søkes innen 15.mai 2010

Med bakgrunn i en nylig publisert artikkel (Locharenkul et al, Carbamazepine and phenytoin-induced SJS is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population, Epilepsia 2008;48:1015-1018) som antydet et signifikant assosiasjon mellom allelet HLA-B*1502 og forekomst av Steven-Johnson Syndrom (SJS) i spesielle befolkningsgrupper, har europeiske legemiddelmyndigheters arbeidsgruppe for legemiddelovervåkning, Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) gjennomgått denne problemstillingen. PhVWP har innhentet informasjon fra eksperter innen området, samt vurdert publiserte og upubliserte data knyttet til denne problematikken. Følgende har blitt diskutert:

• I følge publiserte data har assosiasjonen mellom fenytoin-relatert SJS og allelet HLA-B*1502 i den thailandske/han-kinesiske befolkningen en høy negativ prediktiv verdi (NPV, 100%, 91-100%) , mens den positivt prediktive verdi er lav. I en nyhetssak fra amerikanske Food and Drug Administration (FDA) 11.november 2008 ble det uttalt at et foreløpig estimat av risikoen for SJS hos thailandske pasienter som er nye brukere av fenytoin og positive for HLA-B*1502 er anslagsvis 3 %.
  
• Antallet fenytoin-relaterte tilfeller av SJS (n=4) som ble identifisert som positive for HLA-B*1502 i den relevante vitenskapelige artikkelen er begrenset. Det var enighet om at det ville være forhastet å anbefale screening for allelet HLA-B*1502 før oppstart av fenytoinbehandling på det nåværende tidspunkt
• Ut fra nåværende kunnskap (inkludert informasjon fra EURO SCAR-nettverket, upubliserte data) er det ikke funnet sammenheng mellom HLA-B*1502 og SJS hos fenytoin-behandlede pasienter i den europeiske befolkningen, i motsetning til hos thailandske og han-kinesiske pasienter. Forekomsten av HLA-B*1502 er ekstremt lav i den kaukasiske og japanske befolkningen, og av den grunn er det vanskelig å trekke en sikker konklusjon vedrørende risikosammenhengen på det nåværende tidspunkt. Imidlertid kan det heller ikke konkluderes med at ingen risiko eksisterer. For andre etnisiteter finnes det for øyeblikket ikke tilstrekkelige data vedrørende risikosammenhengen.
• Det ble enighet om å anbefale oppdatering i avsnitt 4.4 i preparatomtalen for preparater som inneholder fenytoin. Fosfenytoin og intravenøst fenytoin brukes som regel bare i akuttbehandling og i enkeltdoser, risikoen er av den grunn å anse som ubetydelig. Den foreslåtte oppdateringen vil derfor gjelde kun orale adminstrasjonsformer av fenytoin.
• Aktuelle estimater av forekomst av HLA-B*1502 på tvers av befolkningsgrupper:
  - 10-15 % eller flere av pasientene i deler av Kina, Thailand, Malaysia, Indonesia, Filippinene, Taiwan og Vietnam
  - 2-8 % av pasientene i Sør-Asia, inkludert India (med høyere forekomst i enkelte grupper)
  - <1% av japanere, koreanere og kaukasiere. Den eksakte forekomsten er ikke kjent, og kan være betraktelig lavere enn 1 %.
  
• Problemstillingen vil bli gjennomgått etter hvert som ytterligere vitenskapelige data fremkommer.
  

På bakgrunn av dette ber Legemiddelverket innehavere av alle relevante nasjonale markedsføringstillatelser om å oppdatere sine preparatomtaler i henhold til anbefalingene fra Pharmacovigilance Working Party.

Norsk oversettelse av anbefalt tekst finnes nedenfor. Det kreves ikke dokumentasjon for denne endringen.
Vi ber om at ingen nye endringer inkluderes ved innsendelse, med mindre det vurderes som nødvendig å gjøre konsekvensendringer som en følge av den aktuelle endringen.

For preparater hvor det tidligere er innsendt sikkerhetsoppdateringer i avsnitt 4 og 5 av preparatomtalen som fortsatt er ubehandlet, ber vi om at disse endringene inkluderes i preparatomtale og pakningsvedlegg og markeres med ”spor endringer”.

Viktig: Legemiddelverket vil prioritere behandling av søknader om type II-endringer i forbindelse med denne oppdateringen. For at det skal være mulig å gjennomføre denne prioriteringen må følgebrevet til søknaden merkes tydelig med ”PhVWP sikkerhetsoppdatering” i uthevet skrift over headingen.

Merk: Brev til de enkelte innehavere av relevante markedsføringstillatelser vil ikke bli sendt i denne saken.

Litteratur

1. Locharernkul C, Loplumert J, Limotai C et al. Carbamazepine and phenytoin-induced Steven-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population. Epilepsia 2008;48:1015-1018
2. Man CB, Kwan P, Baum L, et al., Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous drug reactions in Han Chinese. Epilepsia 2007;48:1015-8
3. Kano Y, et al. HLA-B allele associations with certain drugs are not confirmed in Japanese patients with severe cutaneous reactions in Han Chinese. Acta Derm Venereol. 2008;88:616-8
4. FDA MedWatch – Phenytoin and Fosphenytoin Sodium associated with potential increased risk of serious skin reactions. Nov 2008
   

Endring i preparatomtale og pakningsvedlegg

• Norsk tekst for preparatomtale og pakningsvedlegg (pdf, åpnes i nytt vindu)
  
• Engelsk tekst for preparatomtale og pakningsvedlegg (pdf, åpnes i nytt vindu)

Kontaktperson

Gunnar Fløan Rimul 
Forsker cand.pharm
gunnar.rimul[at]legemiddelverket.no
Tlf. 22 89 75 29
Seksjon for legemiddelovervåkning

Sist gjennomgått: 14.04.2010
Første gang publisert: 14.04.2010