Oppdatering av preparatomtaler – Preparater som inneholder kodein
Denne oppdateringen skal søkes for nasjonalt godkjente legemidler som inneholder virkestoffet kodein. Oppdateringen av preparatomtalen skal søkes som en ordinær type II endring etter gjeldende retningslinjer og avgift skal betales. Endringen skal søkes innen 14. november 2008.
Kodein nedbrytes i kroppen av enzymet CYP2D6. Omkring 7 % av den kaukasiske befolkningen mangler på grunn av sin gensammensetning et fungerende CYP2D6 enzym. Disse individene har langsom metabolisme og kan få dårligere effekt på grunn av manglende omdannelse til morfin (1). Omkring 1 % av den kaukasiske befolkningen har ultrahurtig metabolisme. Individer med ultrahurtig metabolisme har en eller flere dupliseringer av sine CYP2D6 kodede gener og har derfor en merkbart forhøyet CYP2D6 aktivitet (2, 3). Disse individene får forhøyede plasmakonsentrasjoner av morfin og har derfor en økt risiko for morfinrelaterte bivirkninger. Det er rapportert om ett tilfelle av dødelig morfinforgiftning hos et spedbarn som ble eksponert for morfin via morsmelk. Moren hadde i dette tilfellet ultrahurtig metabolisme og inntok normale doser av kodein (4). Det er også rapportert om ett tilfelle av morfinforgiftning hos en slik pasient ved normale kodeindoser (5).
Legemiddelverket har tidligere informert om risiko for morfinforgiftning hos barn som ammes (6). Preparatomtalene for kodeinholdige preparater er imidlertid i liten grad oppdatert i forhold til kunnskap om langsom og ultrahurtig metabolisme. Tilsvarende advarsel er gitt av svenske Läkemedelsverket (7).
På bakgrunn av dette ber Legemiddelverket innehavere av alle relevante nasjonale markedsføringstillatelser om å oppdatere sine preparatomtaler i henhold til anbefalt tekst (se nedenfor).
Det kreves ikke dokumentasjon for denne endringen, men vi ber om at ingen andre endringer inkluderes ved innsendelse. MT-innehaver bør imidlertid gå igjennom alle relevante avsnitt i preparatomtalen for å undersøke om det er nødvendig å gjøre konsekvensendringer som følge av den aktuelle endringen.
Viktig: Legemiddelverket vil prioritere behandling av søknader om type II-endringer i forbindelse med denne oppdateringen. For at det skal være mulig å gjennomføre denne prioriteringen må følgebrevet til søknaden merkes tydelig med ”Sikkerhetsoppdatering initiert av Legemiddelverket” i uthevet skrift over headingen.
Merk: Brev til de enkelte innehavere av relevante markedsføringstillatelser vil ikke bli sendt i denne saken.
Endring i preparatomtale og pakningsvedlegg
Preparatomtale
Avsnitt 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler:
Ultrahurtig metabolisme og morfinforgiftning
Hos ca 1 % av den kaukasiske befolkningen kan det, på grunn av høy aktivitet av enzymet CYP2D6, dannes større mengder aktive metabolitter, inkludert morfin, selv ved normale doser (ultrahurtig metabolisme) (se pkt. 5.2). Disse personene vil være mer utsatt for morfinoverdose med symptomer som døsighet, kvalme, små pupiller og respirasjonsdepresjon. Det er rapportert om ett tilfelle av morfinforgiftning hos en slik pasient ved normale kodeindoser. Det er særlig viktig å være oppmerksom på dette dersom pasienten samtidig har nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Ett tilfelle av dødelig morfinforgiftning er rapportert hos et spedbarn som ble eksponert for morfin via morsmelk, moren hadde i dette tilfellet ultrahurtig metabolisme og inntok normale doser av kodein (se pkt. 4.6)
Avsnitt 4.6 Graviditet og amming:
Graviditet
<Ingen endringer>
Amming
Kodein: Aktive metabolitter, som bl.a. morfin, dannes fra kodein med store individuelle forskjeller (se pkt. 4.4 og 5.2). Kodein og dets aktive metabolitter går over i morsmelk. Normalt er det lite sannsynlig at barn som ammes blir påvirket ved terapeutiske doser. Det er rapportert om ett tilfelle av dødelig morfinforgiftning hos et spedbarn som ble eksponert for morfin via morsmelk. Moren hadde i dette tilfellet ultrahurtig metabolisme og inntok normale doser av kodein. Kodein bør derfor bare brukes ved amming dersom fordelen oppveier en mulig risiko. Langvarig bruk bør unngås. Lavest mulig dose bør brukes, og barnet må observeres nøye for mulige symptomer på morfinoverdose (som døsighet, små pupiller, problemer med amming, respirasjonsforstyrrelser og slapphet). Ved mistanke om morfinoverdose må lege kontaktes.
Avsnitt 5.2 Farmakokinetiske egenskaper:
Spesielle pasientgrupper:
Langsom og ultrahurtig metabolisme ved enzymet CYP2D6
Omkring 7 % av den kaukasiske befolkningen mangler på grunn av sin gensammensetning et fungerende CYP2D6 enzym. Disse individene har langsom metabolisme og kan få dårligere effekt på grunn av manglende omdannelse til morfin.
Omkring 1 % av den kaukasiske befolkningen har ultrahurtig metabolisme. Individer med ultrahurtig metabolisme har en eller flere dupliseringer av sine CYP2D6 kodede gener og har derfor en merkbart forhøyet CYP2D6 aktivitet. Disse individene får forhøyede plasmakonsentrasjoner av morfin og har derfor en økt risiko for morfinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.6). Dette er det særlig viktig å være oppmerksom på dersom pasienten samtidig har nedsatt nyrefunksjon fordi dette kan føre til økt konsentrasjon av metabolitten morfin-6-glukoronid. Den genetiske profilen for CYP2D6 kan bestemmes ved genotyping.
Pakningsvedlegg
Vis forsiktighet ved bruk av <preparatnavn>
Dersom du tidligere har opplevd eller opplever sterk virkning av denne medisinen i form av døsighet, kvalme, små pupiller eller åndenød. Enkelte personer (ca 1 % av befolkningen) kan få en sterkere virkning av kodein enn andre. I slike tilfeller må du straks kontakte lege.
Graviditet og amming
Legemidlet går over i morsmelk, og påvirkning av barn som ammes har forekommet. Rådfør deg derfor med lege ved bruk av <legemiddel> under amming. Lavest mulig dose bør brukes. Kontakt lege dersom ditt barn viser symptomer som døsighet, små pupiller, problemer med å die, pustevansker eller slapphet.
Litteratur
- Sindrup SH, Brosen K. The pharmacogenetics of codeine hypoalgesia. Pharmacogenetics 1995;5:335–46.
- Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L, et al. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:516–20.
- Yue QY, Alm C, Svensson JO, et al. Quantification of the O- and N-demethylated and the glucuronidated metabolites of codeine relative to the debrisoquine metabolic ratio in urine in ultrarapid, rapid, and poor debrisoquine hydroxylators. Ther Drug Monit 1997;19:539–42.
- Koren G, Cairns J, Chitavat D, et al. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704
- Gasche Y, Daali Y, Fathi M et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004; 352: 638
- Madsen S. Kodein og risiko for morfinforgiftning hos barn som ammes. Legemiddelverket.no 20.10.2007
- Läkemedelsverket. Kodeinintoxikation vid terapeutiska doser på grund av hög aktivitet av enzym CYP2D6. 15.12.2006
Kontaktpersoner
Gunnar Rimul
gunnar.rimul[at]legemiddelverket.no
Avdeling for legemiddelbruk
Anne Soleng
anne.soleng[at]legemiddelverket.no
Avdeling for legemiddelgodkjenning
Sist gjennomgått: 09.10.2008
Første gang publisert: 09.10.2008