Vaksiner til fisk
Retningslinjer vedrørende klinisk utprøving av vaksiner til fisk
Statens legemiddelverk, februar 2001
Innhold
Vedlegg (filene er i Microsoft Word-format):
Disse retningslinjer er utarbeidet av Statens legemiddelverk som et hjelpemiddel til anmeldere av kliniske utprøvninger for fiskevaksiner. Det henvises også til følgende referanser:
- Rådsdirektiv 81/851/EØS med endringer
- Rådsdirektiv 81/852/EØS med endringer
- Kommisjonsdirektiv 91/412/EØS
- The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume IV: Pharmaceutical legislation, Medicinal products for human and veterinary use - Good manufacturing practice (1997)
- General Requirements for the Production and Control of Live Mammalian Bacterial and Viral Vaccines for Veterinary Use (GRLMV)
- General Requirements for the Production and Control of Inactivated Mammalian Bacterial and Viral Vaccines for Veterinary Use (GRIMV)
- Specific Requirements for the Production and Control of Live and Inactivated Vaccines Intended for Fish
- Good clinical practice for the conduct of clinical trials for veterinary medicinal products (III/3767/92 Final) (Se også: Guideline on good clinical practices (CVMP/VICH/595/98-Final) Gyldig fra juli 2001)
- Note for Guidance on Field Trials with Veterinary Vaccines (CVMP adopted for consultation)
- Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via veterinary
- medicinal products (EMEA/CVMP/145/97-revision) Under revisjon!
- Relevante monografier i Den Europeiske Farmakopé
Med klinisk utprøvning av fiskevaksiner menes enhver systematisk feltstudie som utføres i norske oppdrettsanlegg i den hensikt å skaffe dokumentasjon
for sikkerhet og/eller effekt av en vaksine.
Klinisk utprøvning kan utføres med:
- vaksiner under utvikling (uten markedsføringstillatelse).
- vaksiner med markedsføringstillatelse i et eller flere andre land, men ikke i Norge.
- vaksiner med markedsføringstillatelse i Norge.
Definisjonen omfatter ikke karforsøk, og normalt ikke minimerdforsøk, utført på forskningsstasjoner med tillatelse til å drive forsøk med fisk, med mindre forsøksfisken i slike undersøkelser senere skal gå til humant konsum. Forsøk der utsett av vaksinert fisk i minimerd ved forskningsstasjoner kan tenkes å medføre miljømessige konsekvenser (for eksempel levende vaksine uten markedsføringstillatelse i Norge), omfattes likevel av definisjonen.
I tvilstilfeller avgjør Statens legemiddelverk om et forsøk skal regnes som klinisk utprøvning eller laboratorieforsøk.
[Opp til toppen]
I henhold til Forskrift om legemidler av 22. desember 1999 § 14-6 skal alle kliniske utprøvninger på dyr meldes til Statens legemiddelverk. Melding av klinisk utprøvning er belagt med avgift. Gjeldende avgift vil til enhver tid finnes på Legemiddelverkets nettsider.
Normal behandlingstid for melding om klinisk utprøvning er fire til seks uker. Behandlingstiden løper fra meldingen er mottatt hos Legemiddelverket, men ikke før avgift er innbetalt.
Statens legemiddelverk vil normalt innvilge at utprøvning av en vaksine omfatter inntil 10 lokaliteter (matfiskanlegg) og inntil 1 million doser av testvaksinen. Dette kan imidlertid fravikes dersom særlige grunner tilsier det.
Produsenten bør argumentere for valg av lokaliteter, og det er en forutsetning at lokalitetene har en historisk bakgrunn med forekomst av en eller flere av de(n) aktuell(e) sykdom(mer) som vaksinen skal beskytte mot.
Melding om klinisk utprøvning skal inneholde den informasjon og dokumentasjon som er nødvendig for at Statens legemiddelverk skal kunne vurdere utprøvningen.
Følgende skal alltid innsendes:
- Begrunnelse for utprøvningen.
- Protokoll(er) for utprøvningen.
- Oversikt over planlagt omfang av utprøvningen.
- Utfylt rekvisisjonsskjema for forsøksvaksine til utprøvningen (Vedlegg 1)
- Kopi av informasjon utlevert til eller tiltenkt (potensielle) deltagere i utprøvningen.
- Navn på ansvarlig person for utprøvningen.
- Oversikt over veterinærer, fiskehelsekandidater eller andre lokalt ansvarlige som skal delta i utprøvningen. Denne informasjon kan eventuelt ettersendes.
- Oversikt over oppdrettsanlegg/lokaliteter som skal inngå i utprøvningen. Denne informasjon kan eventuelt ettersendes.
- Relevant dokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt. Dette inkluderer rapporter fra eventuelle tidligere feltforsøk med samme vaksine. Dersom endelige rapporter fra tidligere feltforsøk ennå ikke foreligger, kan preliminære rapporter innsendes.
[Opp til toppen]
Vaksiner med markedsføringstillatelse i Norge
Basal dokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt som tidligere er innsendt i forbindelse med søknad om markedsføringstillatelse og endringer, er det ikke nødvendig å sende inn på nytt. Kun ny dokumentasjon som er relevant for det planlagte forsøket skal innsendes. Den nye dokumentasjonen skal være paginert og eventuelt ha innholdsfortegnelse. Så langt det lar seg gjøre skal den være ordnet i henhold til "Notice to applicants" vol. 6B.
Vaksiner uten markedsføringstillatelse i Norge
Generelt
Vaksiner som anvendes i kliniske utprøvninger skal fremstilles i overensstemmelse med GMP. Dette betyr at det må foreligge tilvirkertillatelse, og at produksjonen er gjenstand for kontroll og inspeksjon av offentlig myndighet på samme måte som for registrerte legemidler.
Dokumentasjonen skal være paginert, ha innholdsfortegnelse og så langt det lar seg gjøre være ordnet i henhold til "Notice to applicants" vol. 6B. Kvalitet og sikkerhet/effekt utredes på ulike seksjoner, det er derfor en fordel om dokumentasjonen for del II og del III/IV finnes i separate permer.
Basal dokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt som tidligere er innsendt i forbindelse med melding om klinisk utprøvning av samme preparat, er det ikke nødvendig å sende inn på nytt.
Del II: Farmasøytisk dokumentasjon
Krav til farmasøytisk, kjemisk og biologisk dokumentasjon for utprøvningspreparatet
Dokumentasjon av kvalitet skal i prinsippet være den samme som kreves ved søknad om markedsføringstillatelse (MT), men kan være preliminær og mindre detaljert enn ved en MT-søknad. En sammenfatning av farmasøytisk, kjemisk og biologisk dokumentasjon skal føres på eget skjema (Vedlegg 2).
IIA Sammensetning
- Kvalitativ og kvantitativ sammensetning av vaksinen skal angis.
- Emballasje
Emballasjetype, materiale og spesifikasjoner skal foreligge.
Kortfattet oversikt over farmasøytisk utvikling.
IIB Framstilling av ferdig vaksine
Flytskjema med in-prosess kontroller. Beskrivelse av hvert trinn i produksjonsprosessen. Validering der det er relevant.
IIC Produksjon og kontroll av innholdsstoffer
Oversikt over alle komponenter som inngår i produksjonen.
- Råvarer der det eksisterer farmakopèmonografi.
- Råvarer uten farmakopèmonografi.
- Råvarer av biologisk opprinnelse.
3.1 For råvarer av animalsk opprinnelse: Se gjeldende retningslinjer for TSE http://www.emea.eu.int/index/indexv1.htm
3.2 Beskrivelse av master seed og working seed og kontrolltester utført på disse.
3.3 For rekombinant framstilte komponenter: Se punkt 2.1.6 Immunologicals, Notice to applicants vol.6B.
- Sammensetning av medier, produksjon og steriliseringsmetode.
IID Kontroll av produksjonen
Beskrivelse av tester med krav til resultat (grenser). Validering der dette er relevant.
IIE Kontroll av ferdig vaksine
Beskrivelse av tester med krav til resultat. Batchresultater fra den /de aktuelle utprøvningsbatcher.
IIF Holdbarhet og oppbevaringsbetingelser
Stabilitetsdata som foreligger skal sendes inn. Det må foreligge plan for oppfølgende stabilitetsstudier med beskrivelse av de parametre som skal testes med krav til spesifikasjoner. Oppbevaringsbetingelser og holdbarhet må angis for de aktuelle utprøvningsbatcher.
Placebo og sammenlikningspreparat
Sammenlikningspreparat og/eller placebopreparat skal beskrives. Hvis det anvendes et sammenlikningspreparat som ikke har markedsføringstillatelse i Norge/EØS eller unntak fra kravet om markedsføringstillatelse i Norge, må tilsvarende dokumentasjon som for utprøvningspreparatet innsendes. Dersom preparatet har markedsføringstillatelse i EØS, skal landene der preparatet er registrert oppgis.
[Opp til toppen]
Del III: Dokumentasjon av sikkerhet
III. 1 Sikkerhet under laboratorieforhold
- Forsøkene skal være utført i henhold til GLP.
- Testbatch(er) skal være produsert i henhold til den produksjonsmetoden som er beskrevet i dokumentasjonens del II.
- Testbatch(er) bør inneholde maksimum antigen-titer. Unntak må begrunnes.
- Sikkerhetstester skal være utført på alle målarter som skal inngå i den kliniske utprøvningen.
- Sikkerhet for vaksinen skal være testet ved administrasjon av den anbefalt dosering og det dobbelte av den anbefalt dosering. Unntak må begrunnes.
- Andre sikkerhetsstudier skal være utført når dette er relevant (for eksempel vaksinens effekter på reproduksjon eller immunologiske funksjoner)
- Vaksinen skal være testet i samsvar med relevante Ph.Eur-monografier og/eller EU-retningslinjer for vaksiner til fisk
III.2 Sikkerhet for miljø
Den innsendte dokumentasjonen skal inneholde en vurdering av hvorvidt bruken av vaksinen vil kunne innebære noen risiko for miljøet (fase 1-vurdering). Dersom konklusjonen etter fase 1-vurderingen er at det foreligger en potensiell miljørisiko (for eksempel levende vaksiner) ved bruk i felt, skal det sendes inn miljødokumentasjon i henhold til EU-retningslinjer.
III.3 Sikkerhet for konsumenter
Dersom utprøvningen skal gjøres på fisk beregnet for humant konsum, skal MRL-status for alle andre komponenter enn biologiske antigener oppgis. Utprøver skal foreslå en tilbakeholdelsestid og underbygge denne. Dette gjelder selv om tilbakeholdelsestiden foreslås til 0 dager.
Del IV: Dokumentasjon av effekt
IV.1 Effekt under laboratorieforhold
- Laboratorieforsøk for å undersøke effekt bør utføres i henhold til GLP så langt det lar seg gjøre.
- Effekt under laboratorieforhold skal være dokumentert (smitteforsøk) for alle målarter som skal inngå i den kliniske utprøvningen, og for alle sykdommer som vaksinen skal beskytte mot. Unntak må begrunnes.
- Potencytest skal være utført for alle batcher som benyttes i utprøvningen. Unntak må begrunnes.
- Testbatch(er) skal være produsert i henhold til den produksjonsmetoden som er beskrevet i dokumentasjonens del II.
- Testebatch(er) bør inneholde minimum antigen-titer. Unntak må begrunnes.
- Vaksinen skal være testet i samsvar med Ph.Eur-monografier og/eller EU-retningslinjer for vaksiner til fisk.
[Opp til toppen]
Alle pakninger som inngår i utprøvningen skal være merket med påskriften "Til feltforsøk". Det gjelder også preparater med markedsføringstillatelse.
På pakningene skal det finnes opplysninger om:
- Vaksinens navn eller kodebetegnelse
- Batchnummer eller id-nummer
- Produsentens navn
- Administrasjonsmåte/teknisk bruksanvisning
- Dosering
- Oppbevaring og holdbarhetsgrense
- Pakningene merkes med "Til dyr"
Oppdrettere og lokale veterinærer/fiskehelsekandidater som forespørres om å delta og som deltar i forsøket, må få nødvendig skriftlig informasjon om den planlagte utprøvning og forsøkspreparatet. Informasjonen skal være nøktern og saklig.
De som skal utføre vaksineringen i den kliniske utprøvningen må få tilstrekkelig informasjon om håndtering og bruk av preparatet, beskyttelsestiltak, tiltak ved selvinjeksjon m.v.
Meldeplikt, kvalitetsfeil
Utprøver har plikt til å melde fra til Statens legemiddelverk om kvalitetsfeil som oppdages under utprøvningen.
Meldeplikt, mistenkte bivirkninger
Dersom det hos vaksinert fisk i løpet av den kliniske utprøvningen opptrer uønskede reaksjoner som kan skyldes testvaksinen, skal Statens legemiddelverk straks ha melding om alvorlige og/eller uventede reaksjoner, herunder utbrudd av sykdom som vaksinen skal beskytte mot. Andre uønskede reaksjoner kan meldes samlet etter forsøkets avslutning.
[Opp til toppen]
Klinisk utprøvning av fiskevaksiner innebærer at preparatet testes på målart(er) med anbefalt indikasjon og doseringsregime som er relevant for norsk oppdrettsnæring.
Bruk av normale produksjonsbatcher til feltforsøk er akseptabelt, men det bør foreligge tilstrekkelig dokumentasjon av effekt under laboratorieforhold med batcher som inneholder minimum antigentiter.
Det er ønskelig at fisk fra samme leverandør (samme opprinnelse/settefiskanlegg) brukes i alle vaksinegrupper innen hvert anlegg. Det anbefales at fisken merkes i forhold til vaksinegruppe og overføres til samme merd i sjøen. Parallelle grupper er ønskelig.
Dersom det er flere leverandører, må fisk fra hver leverandør allokeres både til test- og kontrollgrupper.
Effekt og sikkerhet av utprøvningsvaksinen bør sammenlignes med andre vaksiner som er tilgjengelige på det norske markedet og har samme indikasjonen som testvaksinen (positive kontrollgrupper).
I tillegg til bruk av positive kontrollgrupper, bør det vurderes om det er hensiktsmessig å inkludere kontrollvaksine(r) som mangler et eller flere antigener i forhold til testvaksinen (negative kontrollgrupper).
Så langt det er praktisk mulig bør utprøvningen blindes.
Når feltforsøket inkluderer undersøkelser av serologisk respons, er det ønskelig med bruk av en uvaksinert (liten) kontrollgruppe som ved forsøkstart er seronegativ med hensyn på de antigener som omfattes av feltforsøket. Dette vil indikere om en eventuell immunrespons i vaksinert fisk er forårsaket av vaksinen eller kontakt med de aktuelle antigener i miljøet. Kontrollgruppen vil også fungere som en indikasjon på smittepress.
Sikkerhet av vaksinen vurderes ut fra:
- daglig fiskedødelighet
- etter vaksinering
- etter utsetting i sjø
- bieffekter
- produksjonsparametre
- for eksempel daglig tilvekst.
Sammenvoksninger vurderes i samsvar med Speilbergs skala minst 3 ganger etter vaksinering. Den siste vurderingen gjøres på slaktemoden fisk. Produksjonsparametre vurderes regelmessig.
Statistisk analyse av forsøksresultatene bør utføres.
[Opp til toppen]
Effekt under feltforhold vurderes ut fra den beskyttelsesgrad som oppnås med den aktuelle vaksine under naturlig smittepress. Fisken observeres gjennom hele produksjonssyklus, normalt en periode på ett år. Dødelighet i fiskegruppene som inngår i utprøvningen registreres daglig. Ved dødelighet og/eller atferdsforandringer eller klinisk symptomer, skal årsaken til dette undersøkes. Eventuelle sykdomsdiagnoser som stilles ut fra klinikk/patologi skal verifiseres dersom dette er mulig.
Serologiske undersøkelser før og etter vaksineringen, for alle antigener som produktet beskytter mot bør inngå i utprøvningen. Prøveuttak utføres med passende mellomrom i minimum 6 måneder etter vaksinering
Statistisk analyse av forsøksresultatene bør utføres.
Etter avslutning av den kliniske utprøvningen skal det sendes sluttrapport til Statens legemiddelverk. Dette gjelder også dersom utprøvningen avbrytes før den er ferdig gjennomført i henhold til protokollen. I sistnevnte tilfelle skal grunnen til at utprøvningen ble avbrutt oppgis.
Vedlegg (filene er i Microsoft Word-format):
- Rekvisisjonsskjema for forsøksvaksine til den kliniske utprøvning
- Sammenfatning av farmasøytisk, kjemisk og biologisk dokumentasjon